继续延续上一季的剧情，原来穆德受了骗，及时发觉错误后和史考莉串通好来骗政府高层，以潜入一个“作为一个普通FBI特别探员不该进入的地方”搜集需要的资料。本季发展越来越精彩，一些没有被完全改造的混血外星人联合起来抵抗殖民阴谋。史考莉被绑架时子宫被移除，但今年却出现了她的孩子——艾蜜莉。今年制作小组甚至找了两位知名科幻小说家操笔，客串写出两集剧本。另外今年也有一集喜剧。整出X档案为了配合电影的上映，加入了一些角色及内容，“辛迪加”组织的阴谋越来越明显，穆德再一次接近事实的真相。穆德前女友的出现也对穆德与史考莉间的关系做出重大考验。该季结束于吸烟人烧毁了所有X档案卷宗。

第五季已经揭示的很明显，government的阴谋就是制造外星人和人类基因组合变种。即使是基因变种体，也分为服务者和反抗者阵营，回顾一下过往剧集，所有被追杀的绿血人就可以解释得通了。

除了制造变种以外，government还会制造细菌、病毒、绝症、寄生动物等并在美国民众进行试验。

神童之所以重要，是因为这种能力是government想要的，想想看，一个能够变脸、治疗、读心、即使刺进脖子也不会死、流的血有剧毒的人，是不是很无敌？