本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧...清代末年，直隶 沧州的乡下郎中喜来乐常常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。 在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈禧太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？